La palabra Huimanguillo proviene del náhuatl "Uei -man- co" o "Huimango", que significa "Lugar de autoridades grandes" o "Lugar del cacique principal".
El poblamiento de lo que hoy es el territorio de este municipio pudiera remontarse más allá de 2000 años a.C. cuando la civilización olmeca, la más antigua de mesoamérica, se asentó en La Venta. De este sitio (que fue destruido por la industria petrolera) provienen las cabezas colosales y otros gigantescos monolitos que se exhiben en el parque museo de La Venta de la capital del estado y que nos revelan a una cultura evolucionada y enigmática.
De igual forma, se han encontrado vestigios arqueológicos de los mayas (tzoques) en el sur del municipio que podrían tener una antigüedad de más de 1000 años.
Hacia los primeros años de la conquista, los pueblos tzoques habían sido desplazados por los agualulcos (nahoas), que provenían del altiplano central de México.
En 1579, durante la colonización española, los indígenas de Huimanguillo fueron dados en encomienda a Teodora Manuel.
El desvío del cauce del río Mezcalapa en 1770, originó que la intendencia general de Guatemala pretendiera extender hasta Huimanguillo sus dominios, pero esto fue impedido por el Alcalde mayor de Tabasco y por la intervención del gobierno virreinal de la Nueva España. En efecto, en 2 antiguos mapas que ahora se exhiben en el archivo municipal de Cárdenas, Tabasco, fechados en 1776 y 1777, el territorio de Huimanguillo aparece con el nombre de Guatemala.
El 27 de febrero de 1811 en Cádiz, España, el diputado José Eduardo de Cárdenas y Romero, en su "Memoria" hace la petición de que Huimanguillo se agregue a Tabasco. La solicitud fue aceptada por la corte española y en 1812 Huimanguillo estaba sujeto a Tabasco en todo lo concerniente a la administración de la Real Hacienda.
En 1840 pasó a depender de la cabecera del distrito de Acayucan, Veracruz, pero en 1857 de acuerdo a la Constitución de la República y por mandato del presidente Benito Juárez, se reintegra al Departamento de Tabasco en calidad de cabecera de partido, teniendo como pueblos a Tecominuacán, Mecatepec y Ocuapan, con todas sus riberas, haciendas y rancherías.
En 1847 la cabecera municipal se erigió en ciudad.
